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張文宏被舉報的博士論文究竟研究了些什么

2021-08-16 13:20:58 來源：鳳凰網

張文宏的博士論文，研究的是結核桿菌最常見的兩種變異是否會導致耐藥嗎？

研究結果顯示，結核桿菌關鍵基因導致的蛋白變異中，如果第315個位置發(fā)生了突變，那么耐藥性會發(fā)生；如果第463個位置發(fā)生突變，很大可能不會導致耐藥。

被舉報存在高相似度的部分是論文的綜述，有研究人員表示，博士論文并不是都要發(fā)綜述，這部分可有可無。

震驚地得知當張文宏醫(yī)生與“學術不端”一詞發(fā)生了聯系，學界內外都頗為震驚。

作為一名科技記者，第一反應是要看到張文宏的博士論文。

在萬方數據庫花了30元下載到論文全文，憑借粗淺的分子生物學背景和多年科技記者的學習判斷能力，試圖科普一下這篇《結核分支桿菌katG基因突變與其耐異煙肼機制的系列研究》（看標題完全GET不到重點的研究）究竟做了什么工作。

回答這幾個問題：從哪里來？到哪里去？究竟有沒有用？

（1）研究對象是什么？從哪里來

萬事皆有出處，科學研究也一樣。

張文宏的博士論文要對付的是被稱為“白色瘟疫”的癆病，即肺結核。，順便科普一下，在我國傳染病疫情網絡報告中，肺結核發(fā)病和死亡數始終位居甲乙類傳染病之首。

一般的癆病有藥治，“異煙肼”之于癆病，就像“青蒿素”之于瘧疾。

但耐藥的癆病很難治，癆病的“青蒿素”一旦沒用了，就要上其他藥物（二線藥物），不僅貴還可能無效。

面對大量的耐藥結核病患者，臨床上希望有一種仿佛，一測就知道，哪些人身體攜帶里帶的結核桿菌變異了，致使治療癆病的“青蒿素”不管用了。

張文宏博士期間的研究就是希望把最常見的兩種變異（占臨床發(fā)現的70%）研究弄清楚，就好比研究新冠病毒的德爾塔變異株和拉姆達變異株，究竟該怎么治。

兩個突變都能導致耐藥嗎？回答了這個問題，就能實現精準治療，免得讓患者花冤枉錢。

2000年，人類基因組計劃剛剛完成草圖的繪制，那時候，測個基因組需要十幾年。

正是在這樣的分子生物學技術前提下，張文宏的研究利用了原始的質粒構建方法，讓突變基因表達出蛋白，并進行了基因變化與耐藥與否的驗證。

從臨床中發(fā)現問題，通過識別基因變異來推動精準治療的實現，這樣的研究即便是在現在也不落伍。

（2）得出什么結論？到哪里去

那么，張文宏的博士論文究竟做出了什么結果呢？

結核桿菌（癆病的致病菌）具有極高的致病性，過往研究的難點在于研究人員很可能被感染。直接從結核桿菌中提取蛋白質研究非常緩慢。

所謂工欲善其事必先利其器。

張文宏通過基因工程的方法讓大腸桿菌中也能表達結核桿菌里的蛋白，給自己的研究以及其他研究者的研究提供足夠的材料。

經過反復驗證，張文宏的研究結果顯示了，結核桿菌關鍵基因導致的蛋白變異中，第315個位置如果發(fā)生了突變，那么耐藥會發(fā)生，而如果第463個位置發(fā)生突變，很大可能不會導致耐藥性發(fā)生。這與臨床的一些病例也相符合。

2000年，冷凍電鏡這樣高大上的科研重器離中國的普通科研工作者還很遠，人們看不到蛋白質的構象，只能通過迂回的方法去推論，哪些變異引發(fā)了蛋白質功能的變化，最終給疾病和治療帶來哪些影響。

研究中，張文宏利用了“最早證實katG基因與異煙肼耐藥相關”的當時的最時髦技術（堪比現在的基因編輯），即電轉化技術完成研究。

（3）究竟有沒有用？

張文宏的研究表明，結核桿菌中最常見的兩種變異，一種會導致耐藥，而另一種不會，這項結果也解釋了過往的臨床病例中出現的奇怪現象。有了分子層面的結果，臨床上，結核病患者就可以通過突變位點的測序，分辨究竟有沒有耐藥，從而對癥下藥。

除了鑒定了一個有用的突變，張文宏的研究同時給出了方法和策略。

如何篩選對耐藥有價值的突變點，并對初步的突變體實施篩選與評估策略。這樣的方法如果能夠普及，從基礎研究走向臨床，從臨床中發(fā)現突變點，再做基礎研究驗證，如此循環(huán)往復，將對耐藥的分子機理更加明晰。

科學研究從臨床中來，到臨床中去，張文宏后來身為感染科醫(yī)生一直在詮釋這樣的原則。

（4）高相似度的尷尬綜述部分

在張文宏的博士論文中，結構清晰地介紹了3個部分的工作，每個部分中都有背景、研究方法、結果、討論等，其中也詳細介紹了包括參考文獻、試劑、菌株、序列等的來源。

那么，網上曝出的高相似度的部分出現在哪里呢？

經過檢索，記者發(fā)現是在博士研究工作介紹結束之后的綜述部分。該部分相對獨立，是對當前對于結核病耐藥性研究的綜合介紹。從內容而言，這一部分是對研究同行在同一領域的科研成果進行梳理和整理，與張文宏在博士期間的研究不存在關聯。

這篇綜述的尷尬在于，它在整篇論文中處于可有可無的位置。前面對于博士期間的工作（包括研究背景和意義，這是論文綜述本來的作用），論文已經做了詳細的展示和記錄。而在最后一部分為什么加入綜述，記者咨詢了幾位博士畢業(yè)的研究人員。

有研究人員表示，博士論文并不是都要發(fā)綜述，可有可無；也有研究人員表示，（綜述）應該放在前面，可能是有的學校模板要求不一樣……

一篇高質量的博士研究論文，是否應該被最后可有可無的綜述這一章影響，公眾在詳讀論文后應該會有自己的判斷。