萬眾期待的腫瘤免疫療法有痛點 全新的CAR不僅帶導航還帶開關(guān)

來源:科技日報

差不多兩年前,一篇發(fā)表在《科學》子刊的研究被公眾誤認為是證明“喝綠茶治糖尿病”而引發(fā)關(guān)注,實際上研究是在細胞里植入了分子“開關(guān)”,一喝綠茶就能釋放胰島素降血糖。

8月18日,《美國科學院院刊》發(fā)表了它的“姊妹篇”,請能殺腫瘤細胞的T細胞“喝紅酒”,讓它們更安全、可控地去治療腫瘤。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、上海市科委的資助。

“‘喝紅酒’是通俗的說法,其實我們利用的是紅酒中的有效成分白藜蘆醇。”論文通訊作者,華東師范大學生命科學學院、上海市調(diào)控生物學重點實驗室研究員葉海峰對記者表示,“在我們的設計中,白藜蘆醇就像‘按開關(guān)的手’,能夠決定T細胞的去不去圍攻腫瘤細胞。”

萬眾期待的腫瘤免疫療法有痛點,得治!

2017年,美國FDA接連批準了兩款CAR-T療法用于腫瘤治療,但由于痛點突出并未普及。我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也投入了大量的資源進行CAR-T的研發(fā),但這一萬眾期待的腫瘤療法至今還未在我國獲批。

CAR-T療法痛點之一是難以控制的細胞因子風暴。作為腫瘤細胞的“殺手”,T細胞經(jīng)常“殺紅了眼”,引發(fā)體內(nèi)的細胞因子風暴,嚴重時會致人死亡。即便是首位CAR-T治愈的白血病患兒也經(jīng)歷過嚴重的細胞因子風暴。

為了避免細胞因子風暴,研究團隊利用合成生物學的方法,從DNA水設計了分子開關(guān),用以實現(xiàn)CAR-T療法的可控。

“我們在一種細菌中找到了白藜蘆醇的‘響應蛋白’。”葉海峰解釋,白藜蘆醇一出現(xiàn),就能把這種老是“粘”在基因上妨礙基因表達的蛋白“驅(qū)逐走”。

正是因為這種與紅酒成分(含白藜蘆醇)有關(guān)聯(lián)的機制的存在,才會讓“紅酒”調(diào)控CAR-T細胞殺腫瘤。

找到了關(guān)鍵的操控環(huán)節(jié),接下來就是設計和組裝。通過將生物功能元器件進行理設計、組裝和重編程,研究團隊分別構(gòu)建了白藜蘆醇調(diào)控轉(zhuǎn)基因表達的抑制系統(tǒng)(OFF)和誘導系統(tǒng)(ON)。

全新的CAR,不僅帶導航還帶開關(guān)

人們往往會把CAR-T療法中的CAR形容為導航,意思是帶著T細胞找到腫瘤細胞。而葉海峰團隊把生物學的“開關(guān)”整合到了CAR中,這樣不僅能夠?qū)Ш?,還把遙控開關(guān)設計了進去。

這樣的CAR-T就好比在腫瘤患者體內(nèi)放入“精確制導導彈”,但導彈爆炸與否,可以在體外通過白藜蘆醇遙控。

在人白血病小鼠模型中,帶導航還帶開關(guān)的CAR-T的效果得到了驗證,可以看到,在嵌入了OFF系統(tǒng)的CAR-T治療后,白藜蘆醇不存在的情況下可以持續(xù)表達CAR并殺傷腫瘤細胞,而當加入白藜蘆醇時,CAR-T細胞的功能被關(guān)閉。

在ON系統(tǒng)中,白藜蘆醇的作用則完全相反,“喝紅酒”才能為人白血病小鼠治療腫瘤,而如果沒有白藜蘆醇的參與,被輸入到白血病小鼠模型體內(nèi)的CAR-T細胞就不會攻擊腫瘤。

在被問及為什么會設計兩套系統(tǒng)時,葉海峰表示,這是為了臨床的實際需求。

“在現(xiàn)實生活中,有的患者需要上來就大規(guī)模殺傷腫瘤細胞,而有的患者需要T細胞一開始打到體內(nèi)時不識別也不攻擊腫瘤,而是在需要的時候才殺傷。這兩種模式是可選的。” 葉海峰說,從程序設計的角度看,最好的控制是“雙向控制”,不僅控制“從0到1”,還要控制“從1到0”,才能真正可用。

什么時候才能讓紅酒的有效成分參與到腫瘤治療中呢?葉海峰表示,目前控制系統(tǒng)離直接上臨床還有一些距離,未來還需要進一步提高開關(guān)系統(tǒng)的靈敏度和響應度。這是由于白藜蘆醇有很強的抗氧化能力,在體內(nèi)容易被代謝分解。更進一步的解決方案已經(jīng)有了,還在實驗中。

“在國外,白藜蘆醇是一種非常常見的口服保健品,之所以選擇白藜蘆醇作為控制分子,也是因為它的藥用價值部分被證實,在走向臨床的道路上會更容易獲得通過。”葉海峰說。

據(jù)介紹,研究所構(gòu)建的白藜蘆醇調(diào)控基因表達系統(tǒng)可精準調(diào)控任意基因編碼的治療蛋白,并用于其它精準可控的藥物遞送,有望成為精準治療中一種安全、精準可控的新工具。

標簽: 胰島素降血糖 研發(fā)計劃 腫瘤細胞 白藜蘆醇

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