戈謝病|天天熱消息

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一、基本信息


(相關(guān)資料圖)

概述: 戈謝?。℅aucher disease,GD)是較常見(jiàn)的溶酶體貯積病,為常染色體隱性遺傳病。該病由于葡萄糖腦苷脂酶基因突變導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖腦苷脂酶(又稱酸性β-葡萄糖苷酶)活性缺乏,造成其底物葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、肺,甚至腦的巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積,形成典型的貯積細(xì)胞即“戈謝細(xì)胞”,導(dǎo)致受累組織器官出現(xiàn)病變,臨床表現(xiàn)多臟器受累并呈進(jìn)行性加重。又稱葡萄糖腦苷脂病、高雪氏病、家族性脾性貧血、腦甙病、腦苷脂網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞病等。

病因:為常染色體隱性遺傳性疾病。是由于編碼β-葡萄糖腦苷脂酶(GBA)的基因缺陷導(dǎo)致葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積而產(chǎn)生的疾病。葡萄糖腦苷酯酶是一種可溶性的糖脂類物質(zhì),是細(xì)胞的組成成分之一,生理情況下,來(lái)源于衰老死亡的組織細(xì)胞的葡萄糖腦苷酯(GC)被單核巨噬細(xì)胞吞噬后,在溶酶體內(nèi)經(jīng)GBA作用而水解。由于GBA基因突變導(dǎo)致體內(nèi)無(wú)GBA生成或生成的GBA無(wú)活性,造成單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的GC不能被有效水解,大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和腦組織的單核巨噬細(xì)胞中蓄積,形成典型的戈謝細(xì)胞。

流行病學(xué):GD患病率全球各地區(qū)不盡相同。一項(xiàng)系統(tǒng)分析統(tǒng)計(jì)全球每10萬(wàn)人中發(fā)病人數(shù)為0.7~1.75,是全球范圍內(nèi)最為常見(jiàn)的溶酶體貯積疾病之一。有德系猶太人血統(tǒng)的(系指中歐及東歐猶太人)人群發(fā)病率最高,每850個(gè)德系猶太嬰兒中就有1個(gè)患病。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的人口統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn),中國(guó)東部人口中GD是排名第4的溶酶體貯積疾病。國(guó)內(nèi)較為準(zhǔn)確的GD發(fā)病率研究來(lái)自于上海一項(xiàng)以干血斑法篩查新生兒葡萄糖腦甘酯酶活性,發(fā)現(xiàn)GD的發(fā)病率為1:80844。中國(guó)內(nèi)地尚沒(méi)有建成全國(guó)性的GD登記中心,全面的流行病學(xué)調(diào)查有待完善。

二、疾病診斷

臨床表現(xiàn):根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)是否受累,將GD主要分為非神經(jīng)病變型(Ⅰ型)及神經(jīng)病變型(Ⅱ型及Ⅲ型)。其他少見(jiàn)亞型(圍生期致死型、心血管型等)也有報(bào)道。

1.Ⅰ型(非神經(jīng)病變型,成人型)

為最常見(jiàn)亞型(在歐美達(dá)90%,東北亞患者中比例略低)。無(wú)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn),一些Ⅰ型GD患者隨著疾病進(jìn)展可能出現(xiàn)繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)(如脊髓受壓等)。各年齡段均可發(fā)病,約2/3患者在兒童期發(fā)病。臟器表現(xiàn)主要為肝脾腫大,尤以脾腫大顯著,常伴脾功能亢進(jìn),甚至出現(xiàn)脾梗死、脾破裂等。血液學(xué)主要表現(xiàn)為血小板減少和貧血,部分患者白細(xì)胞減少,可伴有凝血功能異常?;颊弑憩F(xiàn)為面色蒼白、疲乏無(wú)力、皮膚及牙齦出血、月經(jīng)增多,甚至出現(xiàn)危及生命的出血現(xiàn)象。

多數(shù)患者有骨骼受侵,但輕重不一。早期受侵犯部位主要包括腰椎、長(zhǎng)骨干骺端和骨干,中后期可累及骨骺和骨突?;颊叱S屑毙曰蚵詮浡怨峭矗瑖?yán)重者可出現(xiàn)骨壞死(缺血性壞死),隨后可出現(xiàn)關(guān)節(jié)塌陷累及股骨近端和遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端。還可發(fā)生溶骨性病變、病理性骨折、椎體壓縮骨折及其他因骨密度降低導(dǎo)致的脆性骨折。骨骼病變可影響日?;顒?dòng),并可致殘。兒童患者常見(jiàn)的表現(xiàn)依次是骨質(zhì)疏松、長(zhǎng)骨干骺端燒瓶樣畸形、長(zhǎng)骨干骺端密度不同程度的減低、骨皮質(zhì)變薄等,可有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。

部分患者可有肺部受累,主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、肺實(shí)變、肺動(dòng)脈高壓等。此外,患者還會(huì)出現(xiàn)糖和脂類代謝異常、多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高、膽石癥、免疫系統(tǒng)異常等表現(xiàn)。

2.Ⅱ型(急性神經(jīng)病變型,嬰兒型)

Ⅱ型患者除有與Ⅰ型相似的肝脾腫大、貧血、血小板減少等表現(xiàn)外,主要為急性神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。常發(fā)病于新生兒期至嬰兒期,進(jìn)展較快,病死率高。有迅速進(jìn)展的延髓麻痹、動(dòng)眼障礙、癲癇發(fā)作、角弓反張及認(rèn)知障礙等急性神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn),生長(zhǎng)發(fā)育落后,2~4歲前死亡。一些重度患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮。

3.Ⅲ型(慢性或亞急性神經(jīng)病變型,幼年型)

早期表現(xiàn)與Ⅰ型相似,逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn),常發(fā)病于兒童期,病情進(jìn)展緩慢,壽命可較長(zhǎng)。患者常有動(dòng)眼神經(jīng)受侵、眼球運(yùn)動(dòng)障礙,并有共濟(jì)失調(diào)、角弓反張、癲癇、肌陣攣,伴發(fā)育遲緩、智力落后。Ⅲ型可分為3種亞型,即以較快進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(眼球運(yùn)動(dòng)障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)、痙攣、肌陣攣及癡呆)及肝脾腫大為主要表現(xiàn)的Ⅲa型;以肝脾腫大及骨骼癥狀為主要表現(xiàn)而中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較少的Ⅲb型;其他癥狀較輕,以心臟瓣膜鈣化及角膜混濁為特殊表現(xiàn),主要出現(xiàn)在德魯茲人群的Ⅲc型。

輔助檢查:

1.葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)

葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)是GD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)其外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中葡萄糖腦苷脂酶活性降低至正常值的30%以下時(shí),即可確診GD。值得注意的是,少數(shù)患者雖然具有GD臨床表現(xiàn),但其葡萄糖腦苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30%時(shí),需參考該患者血中生物學(xué)標(biāo)志物結(jié)果(殼三糖酶活性等),進(jìn)一步做基因突變檢測(cè),從而實(shí)現(xiàn)確診。

2.骨髓形態(tài)學(xué)檢查

大多數(shù)GD患者骨髓形態(tài)學(xué)檢查能發(fā)現(xiàn)特征性細(xì)胞即戈謝細(xì)胞,該細(xì)胞體積大,細(xì)胞核小,部分胞質(zhì)可見(jiàn)空泡。但該檢查存在假陰性及假陽(yáng)性的情況。當(dāng)骨髓中查見(jiàn)戈謝細(xì)胞時(shí),應(yīng)高度懷疑GD,但并不能確診GD,需在鑒別區(qū)分其他疾病的同時(shí),進(jìn)一步做葡萄糖腦苷脂酶活性測(cè)定。

3.基因檢測(cè)

目前已發(fā)現(xiàn)的葡萄糖腦苷脂酶基因突變類型有400多種,相似的表型可有多種不同基因型,而相同基因型的患者臨床表現(xiàn)、病程及治療效果也不同。葡萄糖腦苷脂酶基因的突變類型具有種族差異,并與臨床表型相關(guān)。到目前為止,已發(fā)現(xiàn)中國(guó)人GD基因突變類型約40種,以L444P為最常見(jiàn)的突變類型,可出現(xiàn)在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的GD各型患者中,其次為F213I、N188S、V375L和M416V 突變類型?;蛟\斷并不能代替酶活性測(cè)定的生化診斷,但可作為診斷的補(bǔ)充依據(jù)并明確對(duì)雜合子的診斷。少數(shù)突變與患者的臨床分型具有相關(guān)性,對(duì)判斷疾病程度和預(yù)后具有指導(dǎo)作用。

診斷:

根據(jù)肝大、脾大或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,骨髓檢查見(jiàn)有典型戈謝細(xì)胞,血清酸性磷酸酶增高,可做出初步診斷。進(jìn)一步確診應(yīng)做白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞葡萄糖腦苷脂(glucocerebroside,GC)活性測(cè)定。值得注意的是,有時(shí)在骨髓中看到一種與戈謝細(xì)胞很相似的假戈謝細(xì)胞(pseudogaucher’s cell),它可出現(xiàn)在慢性粒細(xì)胞白血病、地中海貧血、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、漿細(xì)胞樣淋巴瘤及慢性髓性白血病等疾病中,它與戈謝細(xì)胞的不同點(diǎn)是胞質(zhì)中無(wú)典型的管樣結(jié)構(gòu),鑒別診斷時(shí)可做GC酶活性測(cè)定。

基因診斷是定性檢查,且所檢測(cè)的標(biāo)本穩(wěn)定性好;而酶學(xué)分析是定量檢查,酶活性的檢測(cè)也受檢測(cè)標(biāo)本采集過(guò)程影響,所以基因診斷優(yōu)于酶學(xué)分析。需要指出的是,基因型與臨床表型之間沒(méi)有確定的聯(lián)系。通過(guò)突變型的基因分析可推測(cè)疾病的預(yù)后,如篩查L(zhǎng)444P 可確診GD,而N370S 基因型患者,雖然是純合子,但預(yù)后也好,一般無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?;蛟\斷可用兩步PCR法。一旦先癥患兒基因型確定,其母再次妊娠時(shí)可進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷,也可進(jìn)行患兒同胞的基因攜帶篩查。

腦電圖檢查可早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn),在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前即有廣泛異常波型。Ⅲ型患者在未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前很難與Ⅰ型鑒別。通過(guò)腦電圖檢查可預(yù)測(cè)患者將來(lái)是否有可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

產(chǎn)前診斷:

患者的母親再次妊娠時(shí)可取絨毛或羊水細(xì)胞經(jīng)酶活性測(cè)定做產(chǎn)前診斷,若患者的基因型已確定,也可做產(chǎn)前基因診斷。通過(guò)羊膜穿刺術(shù)或絨毛取樣診斷特定的GD等位基因,編碼葡萄糖苷酸的基因定位于人類染色體的1q21位置。

鑒別診斷:

與肝脾腫大疾病的鑒別;與其他貯積病鑒別(尼曼-皮克?。慌c炎癥疾病鑒別(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎);與血液系統(tǒng)惡性疾病鑒別(如白血病、淋巴瘤),骨病表現(xiàn)與佝僂病、維生素C缺乏等鑒別。

三、治療方式

過(guò)去,GD的治療以對(duì)癥治療為主,屬非特異性治療。近年來(lái),隨著分子遺傳學(xué)及生物工程技術(shù)的發(fā)展,已研發(fā)并臨床應(yīng)用了GD的酶替代治療(ERT)。ERT特異性地補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的酶,減少葡萄糖腦苷脂在體內(nèi)的貯積,為GD的特異性治療。然而,目前各種指南及共識(shí)僅推薦酶替代治療用于GD1和GD3型病人,GD2型病人酶替代治療效果差,僅行非特異性治療。

1.特異性治療

應(yīng)根據(jù)患者的嚴(yán)重程度、病情進(jìn)展、合并癥的發(fā)生等情況對(duì)患者進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,并確定患者伊米苷酶ERT治療的劑量。高風(fēng)險(xiǎn)患者的推薦初始劑量為60U/kg,對(duì)于GD3型兒童,推薦初始劑量同樣為60U/kg,低風(fēng)險(xiǎn)患者的初始劑量為30~45U/kg,均為每2周1次,靜脈滴注。

達(dá)到治療目標(biāo)后,應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)臨床監(jiān)測(cè)。對(duì)病情穩(wěn)定者可酌情減少伊米苷酶治療劑量進(jìn)行維持治療。病情嚴(yán)重的高風(fēng)險(xiǎn)成人患者及所有兒童患者,伊米苷酶長(zhǎng)期維持劑量不應(yīng)<30U/kg,每2周1次。而低風(fēng)險(xiǎn)成人患者的長(zhǎng)期維持劑量不應(yīng)<20U/kg,每2周1次。

2.非特異性治療

(1)底物減少療法:即減少葡萄糖神經(jīng)酰胺的合成。目前底物減少療法藥物尚未在中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)進(jìn)行適應(yīng)證申請(qǐng)或獲得審批。

(2)脾切除:目前脾切除主要在其他治療方法無(wú)法控制的、威脅生命的血小板降低合并出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者中施行。

(3)造血干細(xì)胞移植:在以往的臨床觀察中,造血干細(xì)胞移植對(duì)非神經(jīng)型GD有確切療效,是潛在可能治愈GD的療法,但其并發(fā)癥和病死率較高,目前尚無(wú)對(duì)比造血干細(xì)胞移植和ERT的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。

(4)骨病的支持治療:骨危象支持治療,補(bǔ)液支持、鎮(zhèn)痛和激素治療。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥患者可用阿侖膦酸鈉和其他雙膦酸鹽治療。對(duì)于某些嚴(yán)格選擇適應(yīng)證的病例,聯(lián)合ERT和全髖置換手術(shù)可提高GD患者生活質(zhì)量。

(5)分子伴侶療法:氨溴索作為一種分子伴侶在體外試驗(yàn)被證實(shí)可增加葡萄糖腦苷脂酶活性。有研究者做了氨溴索用于治療神經(jīng)型GD的前期臨床研究,發(fā)現(xiàn)大劑量氨溴索聯(lián)合ERT有助于增加淋巴細(xì)胞葡萄糖腦苷脂酶活性,減少腦脊液葡糖鞘氨醇水平,改善了患者神經(jīng)癥狀。在一項(xiàng)包括12名非神經(jīng)型GD的前期臨床試驗(yàn)中,氨溴索單獨(dú)治療也顯示出了安全、特異療效。

(6)其他療法:基因療法,目前仍在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外試驗(yàn)階段,尚未見(jiàn)臨床試驗(yàn)報(bào)道。

(7)其他支持治療:出血傾向,GD患者除了血小板減少,可能同時(shí)存在血小板功能和凝血因子異常,在外科手術(shù)及妊娠前需仔細(xì)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn),對(duì)癥治療;心理需求,評(píng)估心理需求并請(qǐng)精神心理科醫(yī)生進(jìn)行心理支持治療。

診療流程圖:

戈謝病診療流程

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